Nach dem Schloss folgt man der Story zu einem Haus, welches von einer Puppenmacherin bewohnt wird. Darin spielt man meist waffenlos, muss Rätsel lösen und sich surrealem Horror (ähnlich der SILENT HILL-Reihe) stellen. Der Bosskampf beinhaltet das Suchen nach der Antagonisten-Puppe und es wird erklärt dass die Illusionen durch eine halluzinogene Polle ausgelöst wurden.

Der dritte Abschnitt spielt zuerst in einer Mine, folgt dann aber in ein Gebiet, wo das Element Wasser und Schleim thematisiert. Hier muss man etliche Puzzleaufgaben lösen, um nicht in das Wasser zu fallen und vom mutierten Boss getötet zu werden. Der Bosskampf findet an Land gegen eine riesige Fischmutation statt.

Das letzte gewöhnliche Gebiet findet in einer riesigen Fabrik statt, wo man mit mechanischen Bauteilen und mehreren Ebenen den besten Lösungsweg finden muss. Der Boss des Gebietes ist spezialisiert auf Metall und Magnetismus und so muss man hier nicht nur ein paar der zähesten Gegner besiegen, sondern genretypisch für letzte (ordinäre) Gebiete auch am meisten Rätsel lösen. Der Bosskampf findet in einem Kampfpanzer statt, da sich der Gegner in ein riesiges Metallmonster verwandelt hat.

Es folgt eine Zwischensequenz, in der Ethan von Mutter Miranda getötet wird. Anschließend folgt eine Traumsequenz, wo Eveline, die Hauptantagonistin des Vorgängers, der Spielfigur erklärt, dass er seit dem Bakers-Vorfall ebenfalls untot sei.

Nun folgt ein Abschnitt, wo man als Chris Redfield, unterstützt von seiner Elite-Eingreiftruppe, das Dorf sichert. Hier verfügt man über unendlich Heilmittel, ausreichend Munition und später sogar Luftunterstützung. Am Ende bringt man an dem Parasiten eine Sprengladung an und findet ein Labor, welche die Geschichte des Spiels aufklärt und mit der Handlung des Serienuniversums verknüpft.

Chris findet und befreit die im Labor gefangene Mia Winters und es wird klar, dass Mutter Miranda Ethan dessen Ehefrau in der letzten Zeit nur vorgespielt hatte.

Es folgt der Endbosskampf, in dem der durch das Virusmutagen regenerierte Ethan einen mehreren Phasen durchlaufenden Kampf gegen Mutter Miranda gewinnen muss.

Ethan, nun im Bewusstsein ebenfalls ein Untoter zu sein, wird von Chris zwar gerettet, will aber zurückbleiben und mit der Zerstörung des Virus den Anderen durch sein Opfer die Flucht ermöglichen.

Am Ende macht die Handlung einen Zeitsprung und man sieht Ethan und Mia's Tochter Rose Winters als Erwachsene für einen Konzern arbeiten. Wie in der Handlung mehrmals erwähnt, schlummert in Rose die Kraft von Eveline's Virus und sie scheint eine Kämpferin zu sein.